Engenharia Tecidual Para Desenvolvimento de Enxerto Para Cardiopatias Congênitas

Na cirurgia cardiovascular, muitas vezes é necessário implantar enxertos ou corrigir problemas teciduais, como nas cardiopatias congênitas e na revascularização do miocárdio. Os materiais de enxerto mais usados até o momento são enxertos artificiais; tecidos autólogos (como pericárdio e veia safena); aloenxertos; e xenoenxertos. No entanto, estas opções estão suscetíveis a trombose e infecção, além de não possuir possibilidade de crescimento. O conduto vascular ideal teria os seguintes atributos: propriedades de manuseio adequadas para implante cirúrgico, baixas taxas de eventos tromboembólicos, resistência à infecção e potencial de crescimento. Um método para criar o enxerto vascular ideal é a engenharia de tecidos (ET).3

A engenharia de tecidos vasculares é uma área relativamente nova que passou por um enorme crescimento na última década. O objetivo da engenharia de tecidos vasculares é produzir vasos e tecidos a partir de células autólogas (células-tronco do próprio paciente), usando um polímero biodegradável como scaffold (arcabouços tridimensionais). A vantagem mais importante dos implantes de ET é que esses tecidos podem crescer e regenerar. 2

A escolha de um material para scaffold é uma etapa crítica no projeto de construções bem-sucedidas para engenharia vascular. O material de scaffold usado para a criação do enxerto deve ser biodegradável e não imunogênico, além disso deve ter uma porosidade e microestrutura que permitam a ligação celular. Ao projetar um tecido, a decisão de que tipo de célula usar também é crucial e importante para o sucesso a longo prazo. Após a seleção de célula e material para scaffold é utilizada a técnica in vitro para promover a proliferação, o alinhamento, a diferenciação e a maturação celular. A abordagem in vitro consiste em coletar as células, semeá-las em um scaffold e promover o crescimento do tecido; esse procedimento pode ser monitorado e controlado minuciosamente. Devido ao processo lento, trabalhoso, e clinicamente difícil existem outros métodos alternativos para a engenharia tecidual, como a bioimpressão e o método in vivo5

Figura 1: técnicas de engenharia de enxerto cardíaco
Figura 2: preparação de scaffold e técnica in vitro

Vasos sanguíneos sintetizados a partir de estratégias convencionais baseadas em scaffolds geralmente são produzidos usando procedimentos relativamente sofisticados que não podem ser facilmente aplicados a vasos com arquiteturas complexas. A bioimpressão de enxertos vasculares pode melhorar os resultados em uma variedade de aplicações, por exemplo, doenças cardíacas congênitas em que pacientes pediátricos podem apresentar grandes diferenças anatômicas, apesar de compartilharem uma cardiopatia semelhante necessitam de enxertos individuais e singulares. Assim, cada um desses casos requer planejamento cuidadoso e um enxerto feito sob medida. Estes vasos devem estar de acordo com uma extensa lista de requisitos associados a enxertos vasculares: a força mecânica deve ser adequada para evitar complicações, como aneurisma, e suportar tensões hemodinâmicas; a biocompatibilidade deve ser adequada para garantir a ligação e proliferação celular; os materiais precisam ser suturáveis ​​e de fácil manuseio durante a cirurgia; vasos e enxertos devem resistir à indução de trombose e infecção; o tecido hospedeiro deve ser capaz de ser incorporado por meio de cura e formação de tecidos; e em pacientes pediátricos, os enxertos devem permitir e se adaptar ao crescimento do paciente. 8

Figura 3: Esquema básico da impressora BioCell, demonstrando um processo autônomo de fabricação que pode ser usado para incorporar vascularização, do scaffold impresso à pós-impressão da cultura de tecidos depositados. Zona 1, scaffold são impressos; zona 2, scaffold são esterilizados; zona 3, as células são depositadas; zona 4, as construções são cultivadas para a maturação do tecido.

No método in vivo o próprio corpo do paciente é utilizado para originar o crescimento tecidual. Apesar de ser considerada mais viável clinicamente, pela disponibilidade imediata de implantação, essa abordagem é considerada extremamente complexa, pois a migração e diferenciação celulares dentro do corpo são variáveis de extrema importância. 

As doenças cardiovasculares congênitas são um problema significativo afetando 1% de todos nascimentos, sem tratamento cirúrgico estas doenças podem levar a cianose, sobrecarga de volume e insuficiência cardíaca congestiva. A falta de potencial de crescimento das opções atuais de enxerto cardiovascular é particularmente importante na cirurgia cardíaca pediátrica, na qual os pacientes geralmente superam seus enxertos vasculares e requerem operações adicionais. Assim, o desenvolvimento de um material com durabilidade e potencial de crescimento suficientes que funcione à medida que a criança envelhece eliminará a necessidade de reoperação e reduzirá significativamente a morbidade e mortalidade dos pacientes.1

Após a aprovação pelo comitê de ética da Tokyo Women’s Medical University foi iniciado em 2001 o primeiro estudo investigando o uso de enxertos vasculares criados por ET em cirurgia congênita no Japão. Os seguintes critérios foram utilizados para a seleção dos pacientes: cirurgia eletiva, idade inferior a 30 anos, entendimento completo dos riscos e benefícios do procedimento pelo paciente ou pelos pais e de preferência sem doenças não-cardíacas. Entre setembro de 2001 e dezembro de 2004, 25 pacientes foram submetidos a uma conexão cavopulmonar total extracardíaca usando o enxerto vascular de ET, a idade média dos pacientes era de 5 anos.3

Figura 4: A. ressonância magnética 9 meses após implantação de enxerto. B. angiograma 1 ano após implantação. 

O campo da engenharia de tecidos vasculares encontrou uma aplicação clínica bem-sucedida em cirurgia cardiotorácica pediátrica, onde o uso de enxertos criados por ET oferece a capacidade de melhorar drasticamente a morbimortalidade após a cirurgia por defeitos cardíacos congênitos. Estudos adicionais permitirão otimizar o desenvolvimento de enxertos e ampliarão as oportunidades de aplicação clínica. Quando os enxertos vasculares de ET forem eventualmente utilizados na área clínica, a qualidade de vida dos pacientes após a cirurgia melhorará exponencialmente.

Referências:

  1. Shinoka T, Breuer C. Tissue-engineered blood vessels in pediatric cardiac surgery. Yale J Biol Med. 2008;81:161–166. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605305/
  2. Naito Y, Shinoka T, Duncan D, et al. Vascular tissue engineering: Towards the next generation vascular grafts. Adv Drug Deliv Rev. 2011;63:312–323. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21421015
  3. Kurobe H, Maxfield M, Breuer C, Shinoka T. Concise Review: Tissue-Engineered Vascular Grafts for Cardiac Surgery: Past, Present, and Future. 2012;17:566-571. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3659720/
  4. Curtis MW, Russell B. Cardiac tissue engineering. J Cardiovasc Nurs. 2009;24:87–92. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2700236/
  5. Rodrigues I, Kaasi A, Maciel R, Jardini, A, Pellizzer L. Engenharia de tecidos cardíacos: atual estado da arte a respeito de materiais, células e formação tecidual. Einstein (São Paulo) vol.16 no.3 São Paulo  2018. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1679-45082018000300600&lng=pt&nrm=iso&tlng=pthttp://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1679-45082018000300600&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt
  6. L’Heureux N,Pâquet S, LabbéR, Germain L, Auger F. A completely biological tissue-engineered human blood vessel. FASEB J. 12, 47–56 (1998). Disponível em: https://www.researchgate.net/profile/Nicolas_LHeureux/publication/297410360_A_completely_biological_tissue-engineered_human_blood_vessel/links/570bb48b08ae2eb94223aa9e/A-completely-biological-tissue-engineered-human-blood-vessel.pdf
  7. Melchiorri A, Fischer J. Bioprinting of Blood Vessels. Fischell Department of Bioengineering, University of Maryland. 
  8. Hu N, Zhang Y. 3D Bioprinting Blood Vessels. Harvard Medical School.
  9. Furukoshi M, Moriwaki T, Nakayama Y. Development of an in vivo tissue-engineered vascular graft with designed wall thickness (biotube type C) based on a novel caged mold. Division of Medical Engineering and Materials, National Cerebral and Cardiovascular Center Research Institute. Publicado em: 12 de Agosto, 2015.
10